文章概述
本文设计并合成了一系列与氟康唑具有协同作用的抗真菌组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。其中化合物D12与氟康唑在体外和体内均表现出良好的协同抗真菌作用。与氟康唑合用可阻断白念珠菌形态相互转化，抑制生物膜形成，降低白念珠菌*力。机制研究表明，耐药逆转是由于唑类靶基因ERG11和外排基因CDR1表达下调所致。综上所述，真菌HDAC抑制剂D12为抗唑念珠菌病的联合治疗提供了一种有前途的先导化合物。文章内容
HDAC抑制剂的设计
经典的HDAC抑制剂一般分为三个部分：Cap结构、Linker及ZBG（Zn结合部位）。课题组利用TubastatinA及前期工作中报道的化合物A4为先导化合物，以两者共有的咔啉结构作为Cap，丙氧基苯基作为linker，经典的异羟肟酸作为ZBG设计了12个化合物（D1-12）。体内筛选和活性研究
研究人员对这12个化合物进行体外协同抗真菌活性测试。结果显示，咔啉化合物单独使用对耐FLC的白色念珠菌生长抑制活性很差(MIC80≥64μg/mL)，但是能够增强唑类药物对耐唑类白色念珠菌的抗真菌活性，同时阻止耐药性的产生。其中，化合物D12表现出比阳性药TBA更佳的协同抑菌作用，被选做先导化合物。此外，研究人员发现化合物D12可以剂量依赖性地增加FLC的抗菌作用。在固定FLC浓度下，其抑制作用与化合物D12的浓度有关。固定D12浓度，调整FLC浓度对协同活性影响不大。因此，研究人员推断，协同效应的主要原因取决于化合物D12而不是FLC。当化合物D12与FLC结合后，在高浓度下具有杀菌效果。HDAC酶活性测试表明化合物D12对真菌HDAC比人类HDAC有更高的选择性和抑制作用。通过PCR实验，研究人员推断化合物D12和FLC联用是通过调节唑类药物靶基因ERG11和外排基因CDR1恢复了FLC对耐药白念珠菌的敏感性。此外，研究人员通过*力因子实验发现，化合物D12与FLC的结合阻断了真菌的形态转化，降低了白色念珠菌的侵袭能力。通过破坏普通和成熟包膜的形成，防止耐药。D12体内活性研究
化合物D12和FLC联用在小鼠念珠菌病模型中表现出优异的治疗效果，研究发现，这种化合物能有效减少小鼠肾脏中的细菌数量。此外，化合物D12和FLC合用组小鼠肾脏中的真菌主要呈酵母状态，这与体外抑制菌丝形成的作用是一致的。总结
综上所述，本研究设计了新型咔啉类真菌HDAC抑制剂，为治疗由耐唑类药物的白色念珠菌提供了有效的治疗策略。其中，真菌HDAC抑制剂D12可作为先导化合物用于联合治疗念珠菌感染。本文作者：XingyuMa文章